Enfermedades y problemas del embarazo
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 Síndrome antifosfolipídico

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AutorMensaje
Juani
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Mensajes : 290 F.inscripcion : 07/08/2010

MensajeTema: Síndrome antifosfolipídico   Sáb Sep 04, 2010 10:43 pm

Síndrome antifosfolipídico
Determinar la frecuencia con la que aparecen los síntomas del Síndrome Antifosfolipídico (SAF), una de las principales causas de complicaciones obstétricas y aborto espontáneo, es fundamental para hacer más preciso el diagnóstico de esta enfermedad autoinmune, que se caracteriza por tener un cuadro clínico muy variado.
Con el objetivo de determinar la presencia de la enfermedad, el Hospital Clínico de Barcelona, adscrito al Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (Idibaps), ha coordinado el mayor estudio de pacientes con SAF realizado hasta la fecha. La investigación, publicada en Arthritis and Rheumatism (Arht.and Rheu. 2002; 46: 1.019-1.027), ha analizado los datos de 1.000 pacientes de veinte hospitales de 13 países europeos.
Aunque los anticuerpos que actúan contra los fosfolípidos de la membrana celular están presentes en entre un 2 y un 4 por ciento de la población, el SAF no tiene por qué presentarse. Según el estudio del Idibaps, trombosis venosa, trombocitopenia, livedo reticularis, infarto de miocardio, tromboflebitis, embolia pulmonar y pérdida fetal son las manifestaciones iniciales más frecuentes, pero hay grandes diferencias clínicas según sea el sexo o la edad del paciente. También influye que el síndrome esté asociado a otra enfermedad. El diagnóstico precoz mejora mucho la evolución de la gestación.
Prevalencia en España: Desconocida.
Áreas médicas: Inmunología, Reumatología, Ginecología
Dirección de contacto: Federación Española de Asociaciones de Enfermedades Raras (Feder). Tlfno: 902 18 17 25


Introduccion y conceptos generales de los Sindromes antifosfolipidicos
Se denomina síndrome antífosfolipidico la asociación de anticuerpos antífosfolípidos (aPL) (uno o más de los hallazgos siguientes, comprobados en por lo menos dos ocasiones con un intervalo de seis semanas: ACA IgG o IgM, AL IgG o IgM, antí-beta glicoproteína I) con trombosis venosas ó arteriales, plaquetopenia o pérdida recurrente de embarazo (uno o más episodio de muerte de feto anatómicamente normal, con 34 semanas o menos de gestación o tres o más abortos de menos de 10 semanas de gestación. No interesa el lapso transcurrido entre el evento clínico y el hallazgo de laboratorio. La etiología es inmunológica.

Los anticuerpos encontrados en estos síndromes, están dirigidos contra una variedad de fosfolipidos unidos a proteínas, dentro de las cuales la Beta2Glicoproteína I y la Protrombina, son consideradas los antigenos más importantes.

Algunos de éstos anticuerpos prolongan los tiempos de coagulación fosfolipido-dependientes y entonces se denominan con el término Anticoagulante Lúpico ó Inhibidor Lúpico.

Los anticuerpos antífosfolipidicos están constituidos por diferentes tipos inmunoglobulinas (isotipos). Pueden ser inmunoglobulina G (IGG), inmunoglobulina M ( IGM), ó más raramente inmunoglobulina A IGA (algunos consideran que el hallazgo de esta ultima no tiene significación en el diagnóstico de SAP, ya que su presencia no se asocia con trombosis)

Los diferentes isotipos de anticuerpos antifosfolipidicos IGG, IGM, IGA, pueden tener diferencias tanto del punto de vista etiopatogénico (en las conectivopatías son más frecuentes los IgG (con o sin iGM), lo que denota una alteración más profunda del sistema inmunológico como evolutivo (su persistencia y el aumento de los valores implica mayor riesgo de patologías tromboembólicas, en cualquier tejido del organismo, que pueden pasar clínicamente inadvertidas hasta que se manifiestan por insuficiencias orgánicas o aparecer agudamente).

La prevalencia de los diferentes isotipos puede variar también según la patología involucrada.

Los SAF
se denominan secundarios cuando aparecen asociados al lupus o a otras colagenopatías. Cuando no es asi, se denominan primarios.

Los SAF primarios
pueden verse asociados a enfermedades malignas, infecciones o consumo de drogas, o bien ser la única manifestación existente.

No hay diferencias en la frecuencia ni en la variedad o tipo evolutivos de las manifestaciones clínicas del SAF, sea éste primario ó secundario.

Los anticuerpos antifosfolipídicos pueden ser alo ó autoanticuerpos. Los primeros se ven asociados temporalmente a cuadros infecciosos, tienen tendencia a desaparecer en pocas semanas ó meses y no suelen tener manifestaciones clínicas. Los autoanticuerpos tienen una tendencia a permanecer más tiempo y asociarse con más patología trombótica. DeI punto de vista de los hallazgos de laboratorio se reconocen 3 clases de aPL :

Reagina, que se identifica por test defloculación usando una mezcla de cardiolipinas, lecitina y colesterol. Explica las falsas reacciones de Wasserman ó VDRL positiva .Puede verse en pacientes con aPL.-
Anticoagulante lúpico, descripto por primera vez en 1952 en pacientes con lupus, como un anticuerpo que prolonga los test de la coagulación fosfolimdo dependientes. como el tiempo de tromboplastina parcial activado (KPTT).
Anticuerpos anticardiolipinas, reconocidos por su capacidad para fijar fosfolípidos amónicos como la cardiolipina, lafosfatidiiserina, elfosfatidilinositol, empleando técnicas de inmunoensayo en fase sólida (ELISA). Algunos consideran que únicamente los que ligan la cardiolipina deben ser considerados a los efectos del diagnóstico de SAP. Actualmente se sabe que el antígeno determinante del anticuerpo antifosfolipido es una proteína unida al mismo y por eso se les llama anticuerpos anti proteínas unidas a fosfolípidos . Estas protemas juegan un papel importante en la especificidad antigénica delosaPL. Dentro de las proteínas que han sido involucradas como responsables de ésta capacidad antigénica están la beta2Glicoproteina I, la protrombina, la proteina C, la proteína S, los kininógenos ,la anexina V, la trombomodulína, el factor X y el factor XI.




Última edición por Juani el Sáb Sep 04, 2010 10:46 pm, editado 1 vez
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Juani
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Mensajes : 290 F.inscripcion : 07/08/2010

MensajeTema: Re: Síndrome antifosfolipídico   Sáb Sep 04, 2010 10:45 pm

Etiopatogenia del SAF
Se discute el mecanismo por el que aparecen los APL. Se considera que mientras las células están indemnes, sus fosfolipidos de membrana no están expuestos al sistema inmunológico, si las mismas son agredidas o entran en apoptosis, pierden la asimetría en la estructura de la membrana, por lo que los fosfolipidos o las proteínas antigénicas quedan expuestas. Consecutivamente son reconocidas por los macrófagos, que transfieren la información y activan a los linfocitos B, que se multiplican y segregan inmunoglobulinas. Esto puede darse:

por alteración del sistema inmune, en el curso de una enfermedad autoinmunitaria, (la situación más frecuente es el lupus eritematoso diseminado en cuyo caso los niveles de anticuerpos son mantenidos y predomina el isotipo IgG}
cuando hay destrucción celular, como en enfermedades infecciosas o malignas, o cuando se modifica la inmunidad por cambios hormonales drásticos, tal como sucede durante el embarazo (situaciones en las que los APL desaparecen una vez interrumpida la causa determinante, son predominantemente IgM) también sin un hecho desencadenante manifiesto. La gravidez es un aloinjerto: el organismo materno tolera un tejido que le es inmunológicamente ajeno. Cuanto más difieren madre y padre en sus antigenos de histo-compatíbilidad, mayor tolerancia inmunológica al embrión existe. Estos antígenos determinan la aparición de anticuerpos supresores, que los bloquean e impiden el desarrollo de anticuerpos citotóxicos. Por otra parte, la secreción de progesterona desde el inicio de la gestación tiene acción inmunosupresora. También puede influir la modificación de los corticoides matemos y fetales.
En algunos casos, a punto de partida de la constitución antigénica del embrión, de la modulación hormonal modificada o de la respuesta del sistema inmune, se inician respuestas inmunitarias (alo o iso inmunitarias), por lo que se explica la aparición de aPL durante la gravidez y su desaparición luego de finalizado este proceso.
En el embarazo, desde el momento de la implantación hay un incremento de la vascularización en el lecho decidual, en el que el embrión penetra a través del crecimiento de las vellosidades córtales por multiplicación del sinciciotrofoblasto, que orada la decidua y queda inmerso en la sangre materna proveniente de las arteriolas que se abren. A ese nivel el flujo sanguíneo es alto y la sangre no coagula. El principal mecanismo anticoagulante es la presencia sobre la superficie del trofoblasto de una proteína llamada Anexina V, la que es un potente anticoagulante. Al mismo tiempo el trofoblasto rompe y penetra en la pared de las arteriolas que alimentan el lago decidual, colonizan y destruyen la capa músculo elástica; por esta razón, en condiciones normales, estos vasos se comportan como de mínima resistencia y no son capaces de reaccionar a los estímulos vasoconstrictores. También por esta causa, el flujo por el espacio intervelloso depende normalmente de la presión de perfusión del sistema arterial.
Cuando los aPL están presentes, parecen inhibir la anexina V, con lo que aumenta la coagulabilidad de la sangre, constituyéndose depósitos de fibrina, trombos e infartos, que engrasan el espesor y disminuyen la superficie de la membrana de intercambio materno fetal. Por sus otras propiedades protrombóticas los aPL determinan la desjuncionalización progresiva (RCIU) o aguda (DPPNI) de la unidad feto placentaria. La consecuencia de ello es una falla en la implantación o bien la muerte del embrión o el feto en diferentes momentos de la gestación, según la época de aparición de los aPL y su actividad biológica. Al mismo tiempo parece ser que los aPL alteran la invasión arteriolar, con lo que la perfusión placentaria se compromete y se reduce frente a estímulos vasoconstrictores, lo que altera la nutrición fetal y lleva a retardo del crecimiento fetal. Se ha mencionado también la existencia de una relación entre los aPL y la producción de hormonas por el trofoblasto (progesterona, estriol, lactógeno placentario, factores insulina símiles, etc.}.

Mecanismo patogénico de los aPL.
El mecanismo por el cual los anticuerpos aPl/proteinas son causantes de estados protombóticos ha sido extensamente estudiado, es complejo y multifactorial. Esta multífactoriedad, está motivada por el hecho de que los fosfolípidos intervienen en numerosas reacciones de la hemostasis.
Acción sobre las células endoteliales
Como es sabido las células endoteliales tienen fisiológicamente una estructura y junción que es básicamente antitrombótica.
La lesión de éstas células ó la interferencia sobre sus junciones normales puede transformarlas en células protrombóticas.
Uno de los primeros estudios sobre el rol patogénico de estos anticuerpos puso en evidencia que la fracción IGG con actividad AL de una paciente con trombosis y pérdida recurrente de embarazo, era capaz de inhibir la formación de prostaciclina (PGI2) en varios sistemas celulares, asi como en anillos de aorta de rata, en el miometrio humano en gestación y en cultivos de células endoteliales de aorta bovina.
Como contraprueba, la adicción de ácido araquidónico a estos sistemas, evitaba la acción inhibitoria de la secreción de PGI2.
Basados en éstos resultados, los autores del trabajo sugieren que los aPL serían capaces de inhibir la activación del ácido araquidónico en la célula endotelialy que ésta acción posiblemente era debida a la inhibición de la fosfolipasaA2.
Siendo la PGI2 un potente antiagregante y vasodilatador, esto crea un desbalance a favor de la trombosis. Estos hallazgos fueron confirmados por algunos autores, pero no por otros, quizás debido al empleo de metodologías diferentes.
Factor Tisular
Las células endoteliales, y los monocitos son capaces de expresar el Factor Tisular (FT). El factor tisular es una lipoproteina que inicia la activación de la vía extrínseca de la coagulación entre otras importantes funciones sobre la hemostasis.
Algunos estudios han comunicado que la administración de inmunoglobulinas del suero de pacientes con AL a cultivos de células endoteliales, inducía la expresión de factor tisular en dichas células.
Otros autores demostraron que la expresión de factor tisular en cultivos de células endoteliales por administración de inmunoglobulinas de pacientes con AL se correlacionaba con la historia de trombosis.
Acción sobre las plaquetas
Numerosos argumentos permiten afirmar que los aPL provocan una activación plaquetaria.
Los pacientes con lupus eritematoso diseminado y aPL, tienen un aumento en la secreción de TromboxanoA 2, principal agente agregante in vivo.
Shi y col demostraron que AL purificado solo se fija a plaquetas activadas con trombina pero no a plaquetas en reposo. Igualmente aCL purificados se fijan a las plaquetas pero solo a través de la via de la beta2GPL
También se ha demostrado que los aCl pueden bloquear el efecto inhibitorio de la beta 2GPI sobre la contribución de las plaquetas a la generación de factor X activado, favoreciendo así una tendencia trombótica.
Un estudio reciente puso en evidencia la presencia de anticuerpos antiplaquetarios, especialmente antí CD36, en pacientes con AL primario con trombosis pero no en pacientes con AL que no habían presentado complicaciones trombóticas.
Inhibición del sistema de la Proteina C
La proteína C activada juega un papel importantísimo en la regulación de la coagulación inhibiendo al factor V activado y al factor VIII activado, dos factores de capital importancia en la generación de trombina.
La activación de la Proteina C requiere trombina, trombomodulina y fosfolipidos. Una vez activada la proteina C se une a su cofactor la proteína S y así puede ejercer su acción sobre el factor Va y el Villa.
Variantes moleculares del factor V como es el factor V Leiden, originan la resistencia a la proteína C activada, una de las causas más recientemente conocidas de trombofilia.
Muchas controversias existen aún sobre la forma en que interfieren los aPL sobre éste sistema pero hay un consenso general sobre la inhibición del mismo por éstos anticuerpos.
Algunos trabajos sugieren una inhibición sobre la trobomodulina, otros encuentran una competición entre los aPL y la Proteina C y S, otros postulan una dificultad en la inactivación del factor V activado por la proteina C activada.
Dado que la antí Beta 2 GPI tiene una acción fisiológica sobre la proteina C, la presencia de anticuerpos contra éste anticoagulante fisiológico también fue estudiada y aparentemente, la inhibición del sistema de la proteina C en éstos pacientes se vincula a la presencia de anticuerpos contra la beta 2 GPI más que a los aCl ó elAL.
También se han encontrado anticuerpos antí-proteina S asociados a aPl generando un seudodéficit de dicha proteína.
Otro interesante estudio ha demostrado una disfunción adquirida de laproteina C activada en 13 de 14 pacientes que tenían AL y aCL y que presentaban episodios recurrentes de trombosis venosa y 10 de 19 pacientes con dichos anticuerpos pero con un único episodio de trombosis.
Presencia de anticuerpos antíendoteliales asociados a los aPL.
Varias publicaciones han demostrado la presencia de anticuerpos antí células endoteliales en pacientes con SAF.
La inclusión de de suero ó IGG de pacientes con AL a cultivos de células endoteliales aumenta la actividad del factor tisular. Normalmente la expresión del factor tisular por las células endoteliales y los monodias es medida por citoquinas y endotoxina. Hasselaary col. han demostrado que pequeñas dosis de factor de necrosis tisular aumentan la actividad de factor tisular en cultivos de células endoteliales.
También se ha demostrado que los anticuerpos anti beta2GPI son capaces deproduicir una activación de la célula endotelial con expresión de moléculas adhesivas.
Anticuerpos antífosfolipidicos y monocitos
Schvedy col, han demostrado que IGG aislada de pacientes con AL puede aumentar la síntesis de factor tisular mediada por factor de necrosis tisular, en los monodias.
Estos hallazgos son similares a los hallados en las células endoteliales. Posiblemente exista una acción sinérgica entre los anticuepos ,monocitos y células endoteliales.
Anticuerpos antífosfolipidicos y fibrinolisis
El activador tisular del plasminógeno (tpa / atp) la urokinasa y el inhibidor del activador del plasminógeno (PAJ), son sintetizados por las células endoteliales. Existen resultados contradictorios en la bibliografía internacional, algunos trabajos sugieren que los aPl producen una disminución de la secreción del tpa, otros un exceso del PAI.
Por ahora no es convincente que alteraciones de la fibrinolisis vinculadas a los aPL sean responsables de la tendencia trombótica de éstos pacientes.

Principales conclusiones
Los antiacuerpos antifosfolipidicos (aPL) son una familia heterogénea de anticuerpos. .La mayoría de los aPL de tipo autoanticuerpo no están dirigidos contra fosfolipidos anónicos como antes se creía sino que reconocen fosfolipidos unidos a proteínas.
Cuando se trata de aloanticuerpos solo reconocen fosfolipidos amónicos. .Los co-factores proteicos más importantes y más estudiados hasta el presente son la beta 2 glicoproteina I y la protrombina.
La presencia de anticuerpos anti beta2 GPI en pacientes con SAF primarios se asocia con mayor tendencia a presentar fenómenos trombóticos y mayor tendencia a las complicaciones del embarazo.
Igualmente la asociación de AL y/o aCl, a anticuerpos antiproteina S ó anticuerpos antiplaquetarios CD36 ó la disjunción adquirida de la proteína C activada se asocian con mayor gravedad del SAF.
Los mecanismos fisiopatológicos más aceptados como generadores del estado trombofilico de éstos anticuerpos son: la inhibición de la secreción de prostaciclina endotelial, la activación plaquetaria conformación de tromboxano A2, la interferencia con el sistema de la proteína C y posiblemente una inhibición de la fibrinolisis. En mujeres embarazadas la Anexina V adquiere un rol importante.

Etiopatogenia: Término formado a su vez por otros dos. Etiología, que hace referencia a la causa o causas de una enfermedad además de factores propios del paciente que la favorecerían y factores propios de la enfermedad. y Patogenia serían los mecanismos por los cuales se desencadena la enfermedad.



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