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 mutación C677T de la MTHFR hetero(I y II PARTE)

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Juani
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Mensajes : 290 F.inscripcion : 07/08/2010

MensajeTema: mutación C677T de la MTHFR hetero(I y II PARTE)    Dom Ago 08, 2010 9:05 pm

TROMBOFILIAS HEREDITARIAS*
Drs. Gustavo Kiekebusch H., Ernesto Perucca P.
Departamento de Obstetricia y Ginecología, Hospital Barros Luco-Trudeau
Los mecanismos de trombosis fueron ya descritos por Virchow, en el siglo XIX; describiendo la injuriade la pared vaso sanguíneo, éstasis, o "cambios en la composición de la sangre", destaca este último; el cual se conoce actualmente como hipercoagulabilidad (1), y es así como se gesta el concepto de trombofilia que, consiste en cualquier alteración, ya sea congénita o adquirida, que promueve y/o facilita la presentación de un fenómeno trombótico, el cual habitualmente afecta al territorio venoso.
Es importante destacar que cerca de 50% de las pacientes embarazadas que presentan un episodio de trombosis venosa profunda de extremidades inferiores, asociado a historia personal o familiar de trombosis, es portador de alguna trombofilia (3).
Clasificación estados hipercoagulabilidad
Adquiridas:
Inmovilización prolongada.
Trauma y cirugía.
Edad avanzada.
Cáncer.
Desórdenes mieloproliferativos.
Embarazo y puerperio.
Uso de anticonceptivos o terapia hormonal de reemplazo.
Síndrome de antifosfolípidos.
Hiperhormocisteinemia leve a moderada.
Resistencia a proteína C activada que no se debe a alteración en gen de factor V.
Hereditarias:
Mutación G1691A en gen factor V (factor V Leiden).
Mutación G20210A en gen de protrombina.
Mutación C677T homocigota en el gen de enzima metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR).
Déficit de antitrombina.
Déficit de proteína C.
Déficit de proteína S.
Desfibrinogenemia.
Homocystinuria homocigota.
Perspectiva histórica
A continuación nos referimos a las trombofilias hereditarias más frecuentes, sus mecanismos patogénicos, su relación con eventos tromboembólicos durante el embarazo y puerperio y su asociación con morbilidad obstétrica.
Resistencia proteína C activada
El factor V es una glicoproteína de 2.196 aminoácidos, que se organiza en varios dominios (A1-A2-B-A3-C1-C2). La proteína C activa, actúa sobre el factor V activado sobre las posiciones 306, 506 y 679, para inducir inactivación de este.
En el año 1993 se describe la resistencia a la proteína C activada (RCPa)2 y en 1994 se conoce la alteración genética más frecuente relacionada con dicha resistencia la cual corresponde a la sustitución de una adenina por una guanina en el nucleótido 1691 del factor V (G1691A), que causa que se sustituya una arginina por una glutamina en el residuo 506 de la proteína factor V, la proteína resultante de este cambio se conoce como Factor V Leiden (1). Esta mutación determina que la inactivación del factor V, por la proteína C activada, sea mucho más lenta, determinando una mayor producción de trombina. El tipo de herencia de esta alteración es autosómico dominante, los heterocigotos tienen 5-10 veces más riesgo de sufrir un episodio de trombosis venosa que la población general, y los homocigotos tienen 91 veces más riesgo ( 3, 6).
Recientemente se han descrito 2 nuevas mutaciones, de menor prevalencia, en pacientes con trombosis venosa, la primera (Cambridge) consiste en una transición de guanina por citosina en el nucleótido 1091 el cual es responsable de la sustitución del aminoácido arginina por treonina en la posición 306. La segunda (Hong Kong) en la transición de arginina por guanina en el nucleótido en posición 1090, en el exón 7 del gen del factor V, produciéndose esta vez el cambio de aminoácido arginina por glicina en la posición 306 (3).
La frecuencia de la RCPa varía de un 3-6% en población sana, existiendo diferencias raciales en la prevalencia de RCPa (caucásicos 5,27%; hispanos 2,27%; nativos americanos 1,25%; afroamericanos 1,23%; asiáticos 0,45%) y se encuentra hasta en un 20% de la población que ha presentado un evento tromboembólico (1, 2, 3, 6).
Es importante destacar que el riesgo de trombosis venosa en el embarazo, en mujeres con RCPa, es de 0,2% (1 en 500), por otra parte cerca del 80% de las trombosis venosa que se presentan durante el embarazo corresponden a una RCPa y de estas aproximadamente el 46% portan el factor V Leiden, es decir, la RCPa es la causa más frecuente de trombosis venosa en el embarazo, pero su potencia trombogénica es moderada, de esta manera se explican los datos expuestos previamente (1, 3, 4).
Mutación del gen de protrombina (factor II)
La mutación G20210A aumenta 3 veces el riesgo tromboembólico para el primer evento y más de 5 veces para pacientes con eventos tromboembólicos repetidos (3, 5).
La incidencia anual de trombosis es de 0,55% en población general. El riesgo de trombosis en el embarazo es de 0,5% (1 en 200) (3).
Hiperhomocisteinemia (HHC)
La homocisteína es un aminoácido intermediario en el metabolismo de la metionina, el cual es un aminoácido esencial.
Existen situaciones adquiridas (déficit vitamina B6, B12, déficit de ácido fólico, hipotiroidismo, falla renal, tabaquismo y envejecimiento) y congénitas asociadas a hiperhomocisteinemia.
En cuánto a las alteraciones congénitas de HHC, se han descrito 2 mutaciones, la primera corresponde a una mutación del gen de la Cistationina B-sintetasa (CBS), la que corresponde una sustitución de timina por citosina a nivel del nucleótido 833. La Homocystinuria es una patología de herencia autosómica recesiva causada por la alteración genética homocigoto de CBS, que conduce a niveles muy altos de homocisteína, dando lugar a un síndrome caracterizado por retardo mental, anormalidades esqueléticas, arterioesclerosis prematura y trombosis (1 6, 7).
La segunda es la mutación C677T del gen de la metilen-tetrahidrofolato-reductasa (MTHFR), en la cual hay una modificación del aminoácido citosina por timina en el nucleótido 677.
El mecanismo trombótico mediante el cual la HHC causa daño, no es completamente conocido, sin embargo se sabe que causa daño vascular al interferir con el metabolismo oxidativo endotelial, aumenta la producción de tromboxano, favorece agregación plaquetaria, antagoniza acción de óxido nítrico, inhibe acción de proteína C y trombomodulina y activa factor XII.
La homocystinuria homocigota, se asocia a una alta tasa de trombosis tanto arterial como venosa, cerca de 50% a los 30 años (1).

Existen resultados contradictorios respecto a HHC por mutación homocigota de MTHFR y su relación con enfermedad tromboembólica en el embarazo, algunos estudios muestran un aumento de 3 veces en el riesgo de trombosis (3), sin embargo, otros estudios no muestran un incremento en el riesgo de enfermedad tromboembólica (6), lo cual puede deberse a que durante el embarazo disminuyen los niveles homocisteína asociado a la habitual suplementación con ácido fólico, lo que moderaría los efectos de la HHC (8). En heterocigotos para mutación de MTHFR no se ha demostrado un incremento en el riesgo de eventos tromboembólicos (3).
Déficit de proteína C

La proteína C corresponde a una glicoproteína de síntesis hepática, dependiente de vitamina K, precursor de proteína C activada, el cual modula la generación de trombina al inactivar el factor V y VIII activados (1, 3).
Se han descrito al menos 161 diferentes mutaciones responsables de este déficit, el cual es de herencia autosómica dominante. Es importante destacar que la presentación homocigota es muy rara y esta situación se asocia a graves eventos trombóticos de aparición neonatal (púrpura fulminante) (1, 3).
Hay dos tipos de déficit de proteína C, el tipo I, más común, es producto de la síntesis reducida de la proteína C, la cual funcionalmente normal, pero se encuentra en concentraciones bajas. El tipo II, es caracterizado por la síntesis de una proteína C no funcional (3).


Última edición por Juani el Sáb Sep 04, 2010 10:38 pm, editado 1 vez
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MensajeTema: Re: mutación C677T de la MTHFR hetero(I y II PARTE)    Dom Ago 08, 2010 9:06 pm

La frecuencia de déficit de proteína C es de 0,2-0,4% en población general y de 3 a 5% en pacientes con antecedentes trombóticos (3, 5).

El riesgo de trombosis en el embarazo es de 3-10% y 7-19% en el puerperio (3, 5, 9). El riesgo de trombosis venosa, en el embarazo, es 8 veces mayor que las mujeres embarazadas sin este déficit (1).

La incidencia anual de trombosis venosa en población general es de 0,43-0,72%.

Déficit de proteína S

Glicoproteína plasmática, dependiente de vitamina K, producida por hígado, endotelio, megacariocitos y células de Leydig. Esta glicoproteína tiene una función clave, ya que la proteína C inactiva al factor Va y VIIIa en presencia de proteína S libre y fosfolípidos; además la proteína S libre por si misma tiene acción anticoagulante al inhibir el complejo protrombinasa (factor Xa, factor Va, y fosfolípidos) el cual convierte protrombina en

trombina e inhibe la conversión de factor X a factor Xa.
Se han descrito al menos 131 mutaciones diferentes responsables de este déficit autosómico dominante (1).

Existen 3 tipos de déficit de proteína S; el tipo I que se caracteriza por niveles bajo de proteína S libre y total. El tipo II se caracteriza, por niveles normales de proteína S, pero incapaz de realizar su acción como cofactor de la proteína C. El tipo III, se caracteriza por niveles normales de proteína S total, pero disminución de la concentración de proteína S libre (3).

La frecuencia de este déficit es de 0,1% en la población general y de 1 a 4% en población con antecedentes trombóticos (3, 5).

El riesgo de trombosis venosa en este déficit es de 0 a 6% en el embarazo y de un 7 a 22% en el post-parto (3, 5, 9).

El riesgo de trombosis venosa, en el embarazo, es 8 veces mayor que las mujeres embarazadas sin este déficit (1).

Déficit de antitrombina III (AT III)

Glucoproteína de síntesis hepática, principal inhibidor de la trombina y de los factores X, IX, XI mediante la formación de un complejo irreversible.

Más de 127 mutaciones son responsables de este déficit, su herencia es autosómico dominante y su presencia en forma homocigota es incompatible con la vida, a menos que corresponda al tipo II de déficit y esté comprometido el sitio de unión a heparina, en el cual la susceptibilidad de trombosis venosa es indistinguible de las personas con déficit heterocigoto de antitrombina (1, 3, 6).

Se clasifica en dos tipos; tipo I, niveles plasmáticos bajos pero con proteína normofuncionante y tipo II, niveles plasmáticos normales con proteína disfuncional (1, 3).

La prevalencia del déficit de antitrombina es baja, variando de 1/600 a 1/5000 en la población general y cerca del 1% en pacientes con antecedentes de eventos trombóticos (3, 5, 10), sin embargo, es la trombofilia hereditaria con mayor potencia trombogénica, ya que la posibilidad de presentar un episodio trombótico en la vida es de un 50% (5), y la posibilidad de recurrencia se acerca al 70% (3). La incidencia anual de trombosis en la población general es de 0,87-1,6% (1).

El riesgo de presentar trombosis en las pacientes afectadas durante el embarazo y puerperio varía de un 40 a 60% (9, 10).

Además cabe destacar que el riesgo de enfermedad tromboembólica durante el embarazo, es de 1 en 2,8 pacientes portadoras de déficit tipo I, y de 1 en 42 para el tipo II (9), siendo el riesgo absoluto 50 veces más que el de la población general (6).

Trombofilias hereditarias y complicaciones obstétricas
En múltiples estudios se ha relacionado la presencia de alguna trombofilia hereditaria, a patologías del embarazo en cuya patogenia se ven implicados fenómenos vasculares trombóticos; es así como existen datos dispares, en relación a la asociación de las diferentes trombofilias hereditarias y el desarrollo de preeclampsia (PE), restricción de crecimiento intrauterino (RCIU), desprendimiento prematuro de placenta normoinserta (DPPNI) y muerte fetal intrauterina (FMIU). A continuación mencionaremos algunos de estos trabajos:

Kupferminc et al (11), compararon 110 mujeres que presentaron preeclampsia, RCIU, DPPNI, o FMIU con 110 mujeres con 1 o más embarazos exitosos. Se encontró la presencia de Factor V Leiden, mutación G20210A para gen de protrombina o mutación homocigota para MTHFR en 57 mujeres con complicaciones obstétricas (52%) y 19 mujeres en el grupo control (17%; p< 0,001). Del 52% de mujeres con complicaciones obstétricas, un 22% eran homocigotas para mutación del gen de la MTHFR, un 20% portaban el factor V Leiden y un 10% poseían la mutación G20210A en gen de protrombina.

Dekker et al (12), estudiaron a mujeres con preeclampsia severa y encontraron que 24,7% tenían déficit de proteína S, 16% tenían resistencia proteína C activada (RCPa), 17,7% hiperhomocisteinemia, y 29,4% poseían anticuerpos anticardiolipinas, ya sea IgG o IgM.

Rigo et al (5), investigaron 120 casos de preeclampsia severa y 101 controles, de las mujeres con PE, 18,3% portaban el factor V Leiden, comparado con el 3% de los controles (p< 0,001), y las mujeres con factor V Leiden tuvieron mayor incidencia de síndrome de Hellp, no hubo diferencias en la prevalencia de mutación homocigota de MTHFR.

De Vries et al (5), realizaron un estudio en el cual se encontró hiperhomocisteinemia, de cualquier causa, en el 26% de los DPPNI, 11% de los RCIU y 38% de las mujeres con hijos de bajo peso al nacer. Otro estudio reveló que cerca del 30% de las pacientes estudiadas que presentaron un DPPNI portaban el factor V Leiden.

Mello et al (5, 6), estudiaron 46 mujeres con PE y 34 mujeres con historia de pérdida fetal en el segundo y tercer trimestre. La prevalencia de RCPa y factor V Leiden, fue significativamente mayor en mujeres con PE (26,1%) y en mujeres con pérdida fetal (23%) que el grupo control (3,8%).
Un importante estudio europeo, The European prospective Cohort on Trhombophilia (EPCOT) (13), analizó el riesgo de pérdida fetal en una cohorte de 571 mujeres con trombofilia hereditaria conocida. El estudio mostró un OR de 3,6 para FMIU mayores de 28 semanas y 1,3 para aborto. El OR varió según el tipo de déficit, este fue de 5,2 para déficit de antitrombina 3,3 para déficit de proteína S, 2,3 para déficit de proteína C, 2,0 en mujeres con factor V Leiden.

Varios estudios han asociado la mutación G20210A del gen de protrombina a pérdida fetal, por ejemplo Martinelli et al, mostraron que ésta mutación aumenta tres veces el riesgo de pérdida fetal, otro estudio mostró un OR de 2,2 (IC 95%, 0,6-0,8; p= 0,23) (5).

Kupferminc et al (14), en un estudio de casos y controles de mujeres con PE, RCIU, FMIU, DPPNI, mostraron que la mutación G20210A del gen de protrombina fue significativamente más prevalente en mujeres con RCIU, DPPNI y pérdidas fetales del segundo trimestre que los controles, sin embargo, no fue más frecuente en mujeres con PE, FMIU o aborto habitual.

También existen estudios que no han mostrado un incremento en el riesgo de complicaciones obstétricas, en especial PE y RCIU, en mujeres con trombofilias hereditarias.

Young et al (7), analizaron 281 pacientes con PE y 360 controles, en su estudio, el 11,7% de las mujeres con PE fueron homocigotas para la mutación C677T de la MTHFR versus el 11,4% de los controles. El 15,5% de las mujeres con PE eran heterocigotas para mutación del gen de la cystationina B-sintetasa, versus el 17,5% de los controles y 6,5% eran heterocigotos para el factor V Leiden versus el 4,7% de los controles, en resumen ninguna de las trombofilias estudiadas se asoció a un riesgo mayor de PE, en forma independiente o combinadas. Otro estudio que analizó 110 mujeres con PE versus 97 controles no demostró más riesgo de PE en mujeres con mutación G20210A del gen de protrombina o portadoras del factor V Leiden (15).

Claire et al (16), realizaron un estudio de casos y controles y encontraron que no hubo un incremento en el riesgo de RCIU en aquellas madres portadoras de mutación C677T del gen de MTHFR, Factor V Leiden y mutación G20210A del gen de protrombina.

Como hemos visto hay variados resultados en los diferentes estudios analizados, esto principalmente se debe a que las poblaciones analizadas, el tipo de estudio y los criterios de inclusión y exclusión son diferentes, lo que dificulta el análisis en conjunto de estos, sin embargo, la evidencia acumulada relaciona a las trombofilias hereditarias con varias complicaciones obstétricas. La alta prevalencia de trombofilias hereditarias en mujeres con PE, RCIU, DPPNI o FMIU debe estimularnos para lograr entender esta relación y así poder efectuar un mejor manejo de ellas (5, 16).

Diagnóstico y manejo

Creemos recomendable investigar la presencia de una trombofilia hereditaria en las siguientes condiciones: antecedentes familiares documentados de trombofilia en sujetos sanos o historia familiar de trombosis en pacientes que cursan un evento tromboembólico agudo, primer episodio supuestamente idiopático, enfermedad tromboembólica recurrente (más de 2 episodios), presentación en personas menores de 45 años, preeclampsia severa de instalación precoz, historia de mortinatos, RCIU no constitucional. No se recomienda buscar en forma rutinaria la presencia de trombofilias en embarazadas, sólo se justifica dicho estudio en caso de historia familiar, personal de trombosis o luego de un episodio trombótico durante un embarazo previo.

Dado que el costo del estudio no es menor, se sugiere realizarlo en etapas, descartando inicialmente las trombofilias hereditarias más frecuentes (Resistencia proteína Ca, hiperhomocisteinemia, mutación G20210A gen de protrombina) para en forma escalonada llegar al estudio de patologías menos frecuentes (déficit de antitrombina III, déficit de proteína C y S).

También es importante destacar que además de la medición de valores plasmáticos totales es necesaria la medición de fracciones libres (déficit de proteína S y C) y realizar estudios funcionales, por ejemplo en HHC deben medirse los valores de homocisteina en ayuno y postcarga de metionina.

Otro punto a considerar, en cuanto a los exámenes a realizar, es la presencia de embarazo, el uso de anticoagulantes orales o heparina, ya que alteran los valores plasmáticos de algunos factores (proteína S, proteína C, antitrombina III). Algunos autores recomiendan que el mejor momento para realizar el estudio de trombofilias es 6 meses luego del evento trombótico, momento en el cual se debe decidir quienes continuarán usando terapia anticoagulante de por vida (trombosis recurrente, trombosis venosa cerebral o visceral, homocigotos para factor V Leiden, déficit de antitrombina, trombofilias combinadas, síndrome antifosfolípidos) (1).

El tratamiento del evento trombótico agudo es más o menos similar en todas las trombofilias, pero el manejo a largo plazo, la profilaxis de enfermedad tromboembólica y la morbilidad asociada, varía según el tipo de trombofilia, el número de eventos trombóticos, los sitios comprometidos y la presencia de otros factores de riesgo (Edad más de 35 años, parto por cesárea, reposo en cama prolongado, insuficiencia venosa de extremidades inferiores, obesidad) (1, 3, 5, 6, 17).


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MensajeTema: Re: mutación C677T de la MTHFR hetero(I y II PARTE)    Dom Ago 08, 2010 9:06 pm

Variantes del gen MTHFR y los defectos congénitos

en inglés (English)

Científicos de los CDC revisaron la información epidemiológica sobre las variantes del gen MTHFR y los defectos congénitos.



  • MTHFR
    (5,10 metilenetetrahidrofolato reductasa) es una enzima del metabolismo del folato y la homocisteína y participa en la metilación del substrato y en la síntesis de los nucloides. El gen está en el cromosoma 1p36.3.


  • Además de mutaciones raras, se han descrito dos variantes génicas comunes del MTHFR (las variantes C677T y la 1298C) en muchas poblaciones.


  • La frecuencia del alelo C677T varía a nivel internacional. La frecuencia de los homocigotos de C677T es de 20% o más entre los italianos y ciertos grupos hispanos en los Estados Unidos y América Latina, pero es solamente de 1% entre los grupos de África.


  • La homocigosidad de C677T es aproximadamente dos veces más común entre los niños con espina bífida y sus madres que entre las personas que no tienen este trastorno. No obstante, no está claro si esta asociación es causal.


  • El riego de espina bífida asociada a la homogocidad de C677T puede cambiar según los factores ambientales. El riesgo puede ser más bajo si las madres toman multivitamínicos antes del embarazo y al principio del mismo, o si los niveles de folato en la sangre no son bajos. Es probable que también estén involucrados otros genes. Estas interacciones ameritan más estudios.


  • No se ha estudiado mucho la asociación entre las variantes de MTHFR y otros defectos congénitos. Los estudios sobre las hendiduras bucales, el síndrome de Down y el síndrome anticonvulsivante fetal han arrojado resultados opuestos o que no pueden ser repetidos.


  • No se realizan ni se promueven las pruebas de detección de las variantes génicas del MTHFR en la población.


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MensajeTema: Re: mutación C677T de la MTHFR hetero(I y II PARTE)    Lun Ago 16, 2010 8:04 pm

Causas conductuales y ambientales de hiperhomocisteinemia
Existen varios factores que determinan una elevación de los niveles de homocisteína en plasma, unos ambientales y otros de origen genético, entre los prmeros podemos destacar:

Nutricionales
Una ingesta baja de vitaminas B6, B12 y ácido fólico pueden determinar una hiperhomocisteinemia, debido a que estas vitaminas son necesarias como cofactores para la degradación de la Hcy. Del mismo modo un síndrome de malabsorción puede determinar una hiperhomocisteinemia secundaaria, por falta de vitaminas.




Edad y sexo
Los niveles de homocisteína aumentan con la edad y son mayores en hombres que en mujeres, posiblemente debido a las diferencias en las concentraciones de vitaminas y hormonas; aunque también porque la formación de homocisteína está vinculada a la síntesis de creatina/creatinina; la cual es proporcional a la masa muscular.




Drogas y medicamentos
El metotrexato, que es una droga anticancerosa, suele provocar hiperhomocisteinemias secundarias a su administración, debido a que posee una potente acción inhibitoria sobre la enzima folato reductasa.

La fenitoína (difenilhidantoína), que es un anticonvulsivante que actúa a nivel de la corteza motora. De este compuesto se conoce que interfiere con el metabolismo de la Folato teofilina (una metilxantina), y que tiene una acción inhibitoria de la fosfodiesterasa motivo por el cual puede causar hiperhomocisteinemia al interferir en la síntesis de piridoxal fosfato (uno de los cofactores intervinientes en el metabolismo de la homocisteina)

Drogas que reducen el nivel de lípidos circulantes, pueden elevar los niveles plasmáticos de homocisteína, por alterar la absorción de folato.




Causas genéticas de hiperhomocisteinemia
La mayoría de las causas genéticas de hiperhomocisteinemia tienen que ver con defectos en los genes de las enzimas que catalizan la degradación de la metionina y la homocisteina, o de enzimas que sintetizan cofactores necesarios para ello.




MTHFR
MTHFR son las siglas correspondientes a la enzima Metilen Tetra Hidro Folato Reductasa, que es la encargada de sintetizar 5-metil tetrahidrofolato (comúnmente abreviado FH4) a partir de 5,10 metilen tetrahidrofolato. El 5 metil-tetrahidrofolato es la forma predominante de folato en circulación y el principal donor de grupos metilo en la vía de la remetilación.

Un defecto en esta enzima ocasiona la acumulación de homocisteína debido a la escasa cantidad de 5-metil tetrahidrofolato que se encuentra disponible para que la homocisteína metil transferasa, a través de la ruta de remetilación, transfiera un grupo metilo a la Hcy dando origen a la metionina.


El gen de la MTHFR se encuentra ubicado en el brazo corto del cromosoma 1 más específicamente en la porción p36.3 (1p36.3).

En un primer trabajo Goyette y colaboradores (1994), identificaron dos mutaciones en el gen que codifica para la MTHFR:

- La primera es consecuencia de la sustitución de una citosina por una timina en la posición 559 del gen; ocasionando el cambio de una arginina por un codón de terminación. Esta alteración elimina uno de los dos sitios de reconocimiento de la enzima de restricción FOPI.

- La segunda mutación identificada por Goyette y colaboradores (1994) en el gen que codifica para la MTHFR, fue una transición de una guanina por una adenina en la posición 482 del gen, que produce el cambio de una arginina por una glutamina. Esta mutación casiona la creación de un sitio de reconocimiento para la enzima de restricción PstI (la cual genera dos fragmentos, uno de 136pb y otro de 116pb).

Durante el año siguiente, y mediante el análisis de muestras provenientes de pacientes con deficiencia severa de MTHFR, Goyette y colaboradores (1995), identificaron siete mutaciones más.

También en 1995, en un estudio realizado con pacientes Franco-Canadienses, Frosst y colaboradores, identificaron una nueva mutación causada por la sustitución de una citosina por una timina en la poaición 667 del gen (C677T), lo que ocasiona el cambio de una alanina por una valina en la secuencia aminoacídica en la posición 233, originando una variante termolábil de la MTHFR.

Esta alteración trae como consecuencia una reducción de hasta un 50% de la actividad específica de la MTHFR.

Además demostraron que la mutación C677T originaba una enzima termolábil. Esto significa que la variante C677T se inactiva mucho más fácilmente a bajas temperaturas que la enzima "salvaje".

Van der Put y colaboradores en 1998 reportaron otra mutación en el gen que codifica para la MTHFR, que cambia una adenina por una citosina en la posición 1298 (A1298C).

Además evaluaron el efecto sobre la actividad enzimática de la MTHFR en linfocitos de ambas alteraciones tanto en forma separada, es decir como se expresan una pareja mutado-normal de genes, como también en forma combinada (Mutado C677T- mutado A1298C).

Observaron que la combinación heterocigota de ambas mutaciones (C677T + A1298C) reducen significantemente la actividad de la MTHFR en comparación con las formas heterócigotas de las dos alteraciones por separado.

Kung y colaboradores (1991) en un estudio donde determinaron la incidencia de la mutación C677T en el gen que codifica para la MTHFR, encontraron que estaba presente en el 17% de los pacientes con enfermedades cardíacas y en el 5% de los controles, por lo que concluyeron que se trata de una alteración común.

Por otra parte, determinaron una correlación entre la deficiencia de la enzima y el riesgo a desarrollar enfermedades coronarias, ya que en la mayoría de los pacientes con la alteración que provoca una proteína termolábil poseían altos niveles de homocisteína.

En 1999 Akar y colaboradores realizaron un estudio sobre pacientes con diagnóstico de Trombosis venosa profunda (DTV).

Utilizando el procedimiento descrito por Frosst y colaboradores (1995) y el de van der Put y colaboradores (1998), estos autores realizaron una PCR para el análisis de la mutación C677T y la A1298C de la MTHFR.

Encontraron en estos pacientes que la combinación de ambas alteraciones en forma heterocigota u homocigota, ocasionaron altos niveles de Hcy en el plasma; por lo que cocluyeron que estas mutaciones deberían ser consideradas como un factor de riesgo trombótico independiente.
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MensajeTema: Re: mutación C677T de la MTHFR hetero(I y II PARTE)    Lun Ago 16, 2010 8:08 pm

MTHFR Prueba ADN


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Hyperhomocysteinemia is a widely recognized risk factor for coronary artery disease, venous thrombosis, and stroke. La hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo ampliamente reconocido para la enfermedad arterial coronaria, trombosis venosa, y los accidentes cerebrovasculares. It is also involved in the pathogenesis of neural tube defects, stillbirths, and recurrent pregnancy loss. También está involucrado en la patogénesis de los defectos del tubo neural, mortinatos y abortos recurrentes. The leading cause of hyperhomocysteinemia is folate deficiency. La principal causa de hiperhomocisteinemia es la deficiencia de folato. Other determinants include insufficient B12 intake, impaired renal function, and genetic variations including those in the MTHFR gene. Otros factores determinantes incluyen B12 ingesta insuficiente, deterioro de la función renal, y las variaciones genéticas incluidos los del gen MTHFR. Folate supplementation can correct for most causes of hyperhomocysteinemia. suplementos de ácido fólico pueden corregir la mayoría de las causas de hiperhomocisteinemia.

Methlyenetetrahydrofolate reductace (MTHFR) is a key enzyme in the metabolism of homocysteine. reductace Methlyenetetrahydrofolate (MTHFR) es una enzima clave en el metabolismo de la homocisteína. Mutations in the MTHFR gene have been reported as causes of hyperhomocysteinemia. Las mutaciones en el gen MTHFR han sido señalados como causas de hiperhomocisteinemia. The most common MTHFR mutation, C677T, is present in the homozygous state in 5-10% of the general Caucasian population. La mutación más común MTHFR, C677T, está presente en el estado homocigótico en el 5-10% de la población general caucasiana. In homozygous individuals, this results in a thermolabile variant of the enzyme with decreased activity. En los individuos homocigotos, esto da lugar a una variante termolábil de la enzima con actividad disminuida. Individuals homozygous for the C677T mutation are predisposed to developing hyperhomocysteinemia, particularly when deficient in folate. Los individuos homocigotos para la mutación C677T están predispuestos a la hiperhomocisteinemia en desarrollo, sobre todo cuando deficiencia de folato. The frequency of C667T homozygosity is increased in individuals with coronary artery disease (to 17%), arterial disease (to 19%), and venous thromboembolism (to 11%). La frecuencia de homocigosis C667T se incrementa en individuos con enfermedad arterial coronaria (17%), enfermedad arterial (al 19%), y del tromboembolismo venoso (al 11%).

The presence of a second mutation in the MTHFR gene, A1298C, in conjunction with C677T, has been associated with decreased MTHFR activity and hyperhomocysteinemia. La presencia de una segunda mutación en el gen MTHFR, A1298C, en relación con C677T, se ha asociado con la actividad disminuyó MTHFR y la hiperhomocisteinemia. The frequency of the A1298C mutation is reported to be as high as 30% in the general Caucasian population. La frecuencia de la mutación A1298C se divulga para ser tan alto como 30% en la población general caucasiana. Heterozygosity or homozygosity for A1298C alone does not result in hyperhomocysteinemia. Heterocigosidad o homozigoto para A1298C por sí sola no da lugar a la hiperhomocisteinemia. MTHFR mutations, when present with other genetic thrombophilic factors (eg, factor V Leiden), dramatically increase risk for venous thrombosis. MTHFR mutaciones, cuando está presente con otros factores trombofílicos genéticos (por ejemplo, el factor V Leiden), aumentó significativamente el riesgo de trombosis venosa.

Testing for mutations in MTHFR is useful in identifying a genetic etiology for persistent hyperhomocysteinemia. Las pruebas para detectar mutaciones en la MTHFR es útil para identificar una etiología genética de la hiperhomocisteinemia persistente. Also, in individuals known to have other genetic thrombophilic factors (eg, factor V Leiden), detection of MTHFR mutations signifies a dramatically increased risk for venous thrombosis. Además, en personas que se sabe tienen otros factores trombofílicos genéticos (por ejemplo, el factor V Leiden), la detección de las mutaciones MTHFR representa un aumento del riesgo de trombosis venosa drásticamente.


Indications for MTHFR DNA Testing: Indicaciones de Pruebas de ADN MTHFR:

• • Hyperhomocysteinemia La hiperhomocisteinemia
• • History of venous thromboembolism, coronary artery disease, and/or stroke Historia de la tromboembolia venosa, enfermedad arterial coronaria y / o un accidente cerebrovascular
• • History of pregnancy complications including neural tube defects, stillbirths, and/or recurrent pregnancy loss Historia de las complicaciones del embarazo, incluyendo defectos del tubo neural, mortinatos y / o la pérdida recurrente de embarazo
• • Individuals with other genetic hypercoagulabilites (eg factor V Leiden) Las personas con otros hypercoagulabilites genética (por ejemplo, el factor V Leiden)
• • Relatives of individuals with hyperhomocysteinemia and MTHFR gene mutations Los familiares de las personas con hiperhomocisteinemia y el gen MTHFR mutaciones



Please call Kimball Genetics for more information. Por favor, llame Kimball genética para obtener más información.
Our MTHFR DNA Test Service Provides: Nuestro ADN MTHFR Servicio de ensayo:
• • PCR analysis for the C677T and the A1298C mutations in the MTHFR gene PCR para el análisis de las mutaciones C677T y A1298C en el gen MTHFR
• • Detailed reports with genetic interpretation, recommendations, and education Los informes detallados con la interpretación genética, recomendaciones, y la educación
• • Free genetic counseling for physicians, patients, and families Canciones de asesoramiento genético para médicos, pacientes y familias

Specimen Requirements: Modelo Requisitos:
• • 5 ml blood in an EDTA (lavender top) tube, room temperature 5 ml de sangre en una EDTA (tapa lavanda) del tubo, la temperatura ambiente

Turnaround Time: Tiempo de entrega en:
• • 1 business day 1 día laborable




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MensajeTema: Re: mutación C677T de la MTHFR hetero(I y II PARTE)    Lun Ago 16, 2010 8:32 pm



> Herencia autosómica recesiva
> Herencia autosómica dominante
> Pérdida de heterocigocidad (LOH)
Algunos conceptos claves para comprender el tipo de herencia:
Gen: Un gen es la unidad básica de herencia de los seres vivos. Cada gen está representado por dos copias, una procedente de la madre y otra del padre. Cuando dos copias son diferentes, ésto significa que cada progenitor ha aportado una forma distinta o alelo del mismo gen, y por lo tanto, se dice que el individuo es heterocigótico (o heterocigoto) para dicho gen. En cambio, cuando ambos progenitores han aportado el mismo alelo del gen, se dice que el individuo es homocigoto.
Alelo: Un alelo es una de las formas variantes de un gen en un cromosoma. Diferentes alelos de un gen producen variaciones en las características hereditarias tales como el color del cabello o el tipo de sangre.

Concepto Homocigoto/Heterocigoto
Homocigoto: Individuo que para un determinado gen tiene en cada cromosoma homólogo el mismo alelo. En el gráfico: A/A es homocigoto, y a/a también es homocigoto.
Heterocigoto: Individuo que para un determinado gen tiene en cada cromosoma homólogo alelos distintos. En el gráfico: A/a es heterocigoto.
Por consenso, los alelos se designan siempre por una única letra; el alelo dominante se representa con una letra mayúscula, y el recesivo con una minúscula.
Los efectos de A son dominantes; los de a, recesivos. Por ejemplo, en las formas de HI que se heredan en forma autosómica recesiva, el niño que padece la patología es homocigoto a/a, mientras que sus progenitores son heterocigotos A/a, y por lo tanto, portadores (pero no padecen la enfermedad, ya que para ser afectado se requieren los dos alelos defectuosos). En cambio, en el Síndrome de Hiperinsulinismo/Hiperamonemia (HI/HA), que se puede heredar de modo autosómico dominante, el niño que padece la patología es heterocigoto A/a, y manifiesta la patología por el efecto dominante del alelo A. En este caso, sólo uno de los padres presenta el alelo defectuoso (es heterocigoto A/a), mientras el otro progenitor no presenta mutación (es homocigoto a/a).

Mutación: cambio en la secuencia de DNA. Como consecuencia de la mutación, en términos de secuencia, un gen puede ser distinto entre diferentes individuos. Hay que tener presente que no siempre que se produce una mutación se origina patología.

> Herencia autosómica recesiva
Algunas de las formas del HI congénito son heredadas en forma autosómica recesiva. En este caso, cada padre, porta un alelo del gen anormal (son heterocigotos). Este desorden sólo se expresa cuando ambos alelos del gen son anormales. Es decir, para que un individuo tenga ambos alelos anormales de un gen, debe heredar el alelo anormal del gen de ambos padres. Esta forma de herencia causa enfermedad difusa, es decir, todas las células beta del páncreas son anormales.



Herencia recesiva

(En el gráfico, el alelo mutado se representa mediante el cuadrado de color rojo)
1. En este tipo, un alelo mutado (defectuoso) del gen proviene de la madre y otro del padre.
2. Para ser afectado por la enfermedad, cada uno de los alelos del gen tiene la mutación.
3. Los padres que solo tienen un alelo defectuoso o anormal no padecen la enfermedad (desorden), por eso son llamados “portadores”, y son usualmente sanos.
4. En cada embarazo hay un 25% de probabilidad de que el niño tenga la enfermedad (el niño presenta los dos alelos defectuosos del gen); 25% de probabilidad de que el niño no tenga la mutación (el niño presenta los dos alelos normales del gen), y 50% de probabilidad de que el niño sea “portador” pero no la padezca (el niño presenta un alelo normal del gen heredado de uno de los padres, y un alelo anormal del gen heredado por el otro padre).

> Herencia autosómica dominante

Otra formas de HI congénito son heredadas en forma autosómica dominante. El alelo anormal es heredado de uno de los padres y elimina la expresión del alelo normal heredado del otro padre. Hombres y mujeres pueden transmitir este tipo de enfermedad. Sólo uno de los padres tiene el gen afectado que se transmite a la descendencia, y existe un 50% de probabilidades de heredar el gen y padecer la enfermedad. Algunas veces, este desorden dominante aparece en un individuo cuyos padres no tienen la enfermedad. Esto ocurre cuando una nueva mutación ocurre en un gen. En otras palabras, la alteración ocurre por primera vez en el espermatozoide o en el huevo producto de la concepción del bebé, en vez de ser heredado de uno de los padres. Los desórdenes de herencia dominante tienen una presentación clínica muy variable. Esta forma de herencia causa el Síndrome de Hiperinsulinismo Hiperamonemia (HI/HA).



Herencia autosómica dominante

(En el gráfico, el alelo mutado se representa mediante el cuadrado de color rojo)
1. En este patrón hereditario, el niño sólo necesita un alelo del gen afectado, (ya sea del padre o de la madre) para padecer la enfermedad.
2. En cada embarazo, el niño tiene un 50% de probabilidad de heredar la enfermedad (desorden).
3. El padre que transmite el alelo afectado, puede padecer la enfermedad (desorden).
4. En algunos casos, el desorden de tipo dominante puede ser aleatorio o esporádico debido a una nueva mutación en el bebé. En estos casos ninguno de los padres tiene la mutación en sus genes.

> Pérdida de heterocigosidad (LOH):

Existen varios estudios que demuestran la pérdida de material genético (región 11p15) del cromosoma 11 heredado de la madre, que se limita a focos de hiperplasia. En algunos casos, se ha podido demostrar, junto con esta pérdida, una mutación el alelo paterno de ABCC8.
La pérdida del material cromosómico materno ocurriría durante el desarrollo embrionario en una única célula pancreática, resultando en una lesión proliferativa monoclonal.
La pérdida somática de la región 11p15 heredada de la madre, produce la pérdida de supresores tumorales H19 y p57KIP2, que sólo expresa el cromosoma materno. Esto, en conjunción con la expresión del factor de crecimiento autocrino IGF2, que sólo expresa el cromosoma paterno, produce una hiperplasia focal. La pérdida del alelo materno de ABCC8, junto con la mutación de ABCC8 en el alelo paterno, conduce a la pérdida de heterocigocidad que provoca el HI.



Pérdida de heterocigocidad

La pérdida del material 11p15 materno en el foco, produce la pérdida de supresores tumorales H19 y p57KIP2 (expresados sólo por el cromosoma materno) que impedirían la hiperplasia, mientras que el material paterno 11p15 sigue expresando el factor de crecimiento autocrino IGF2 que promueve el sobrecrecimiento. A la vez, en el foco sólo existe el alelo SUR1, que contiene la mutación heredada del padre, con lo que sólo se producen canales de KATP defectuosos, lo que conduce a una hipersecreción de insulina.

1. El niño recibe un alelo normal del gen de la madre y un alelo defectuoso del gen del padre, así que la mayor parte del páncreas funciona normalmente.
2. En una pequeña parte del páncreas, el alelo normal de la madre se pierde (LOH), y el alelo defectuoso del padre se duplica.
3. El padre que proporciona el gen defectuoso también padece la enfermedad (el desorden).
4. En algunos casos, el desorden de tipo dominante puede ser aleatorio o esporádico debido a una nueva mutación en el bebé. En estos casos ninguno de los padres tiene la mutación en sus genes.
5. Esta forma de herencia causa enfermedad focal, es decir, las células beta anormales se limitan sólo a un área del páncreas, la cual se halla rodeada por células beta normales.


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